Sintomas De Abstinência Forextime

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Muitos sintomas de abstinência são resultado da tolerância farmacodinâmica aos benzodiazepínicos, alguns mecanismos para os quais são discutidos. Essa tolerância se desenvolve de forma desigual em diferentes sistemas cerebrais e pode ser lenta para reverter. Os sintomas de retirada que ocorrem nas primeiras semanas após a cessação do uso de drogas tendem a se fundir com sintomas mais persistentes que podem durar vários meses. Estes sintomas prolongados não constituem necessariamente verdadeiros sintomas de abstinência farmacológica, mas estão, no entanto, relacionados com o uso prolongado de benzodiazepínicos. Tais sintomas podem incluir ansiedade, o que pode resultar em parte de um déficit de aprendizagem imposto pelas drogas, e uma variedade de sintomas neurológicos sensoriais e motores. A natureza prolongada de alguns desses sintomas levanta a possibilidade de que os benzodiazepínicos possam dar origem não apenas a mudanças funcionais lentamente reversíveis no sistema nervoso central, mas também podem ocasionar danos neuronais estruturais. Palavras-chave: benzodiazepinas síndrome de abstinência tolerância sintomas prolongados mecanismos de zumbido do cérebro. As síndromes de abstinência de drogas, em geral, tendem a consistir em imagens espelhadas dos efeitos iniciais das drogas. Assim, a retirada abrupta do uso crônico de antagonistas de adrenoceptor beta, como o propranolol, pode dar origem a taquicardia e palpitações, a retirada abrupta de doses anti-hipertensivas de clonidina pode ser seguida de hipertensão, ansiedade e outros sinais de aumento da atividade simpática. Os benzodiazepínicos não são uma exceção: na cessação súbita após o uso crônico, os efeitos anticonvulsivantes podem ser substituídos por convulsões epilépticas, relaxamento muscular por aumento da tensão muscular, efeitos hipnóticos pelo aumento da ansiedade. Os mesmos sintomas podem ocorrer de forma atenuada quando as drogas são retiradas lentamente. No entanto, todos esses sintomas não são inevitáveis ​​em qualquer paciente individual. As características particulares da síndrome de abstinência e seu tempo de início, duração e gravidade são grandemente modificadas por muitos outros fatores. Tais fatores incluem as variáveis ​​farmacocinéticas, a dosagem e a duração do uso de drogas, a taxa de abstinência, a presença ou a ausência do distúrbio original (como a ansiedade) para o qual o medicamento foi prescrito, características de personalidade, maquiagem física e susceptibilidade e o uso de concomitante Tratamentos. Essas variáveis, por si só, dificultam a caracterização de características específicas da síndrome de abstinência. Esta dificuldade é agravada pelo fato de que, como medicamento de longo prazo, os benzodiazepínicos foram principalmente prescritos para ansiedade e insônia, distúrbios que eles próprios incluem a maioria das características da síndrome de abstinência do medicamento. Quando esses pacientes sofrem redução da dosagem de benzodiazepina, especialmente redução lenta, como se pode especificar quais sintomas emergentes são verdadeiros, sintomas de abstinência relacionados à droga, que são sintomas de retirada de pseudow (Tyrer, Owen, Dawling, 1983), que representam um retorno do original Estado de ansiedade e quais são as reações naturais de uma personalidade ansiosa submetida ao estresse da retirada. Em circunstâncias como estas, a síndrome de abstinência de benzodiazepina torna-se em grande parte uma questão de definição. No entanto, a existência de uma reação de abstinência de benzodiazepinas, tanto de doses elevadas quanto baixas (terapêuticas) de benzodiazepinas, não está mais em disputa e muitas tentativas foram feitas para definir e medir e estimar sua incidência e duração. Definições e medidas Os sintomas que ocorrem durante a retirada de benzodiazepina foram descritos por muitos autores (Ashton, 1984. 1987 Busto, Sellers, Naranjo, Cappell, Sanchez, Sykora, 1986 Hallstroumlm Lader, 1981 Murphy, Owen Tyrer, 1983, 1984 Petursson Lader, 1981a, 1981b Smith Wesson, 1983 Tyrer et al. 1983 Tyrer, Rutherford, Higgett, 1981 Winokur, Rickels, Greenblatt, Snyder, Schatz, 1980, entre outros). Os sintomas comumente descritos são mostrados na Figura 1. Nenhum destes sintomas são específicos para a retirada de benzodiazepina: incluem todos os sintomas psicológicos e somáticos da ansiedade, embora certos clusters de sintomas sejam característicos. Owen e Tyrer (1983) e Petursson e Lader (1981a b) enfatizaram a aparência de novos sintomas, não experimentados antes da retirada e incomuns em estados de ansiedade. Estes novos sintomas incluem hipersensibilidade aos estímulos sensoriais (som, luz, toque, sabor e cheiro) e distorções perceptivas (por exemplo, sensação do piso ondulante, sensação de movimento, impressão de paredes ou inclinação do piso). Parece haver uma incidência maior do que a observada na ansiedade de despersonalização, deseralização, parestesia e disforia extrema, amálgama de ansiedade, depressão, náusea, mal-estar e despersonalização (Petursson Lader, 1981a, 1981b). As alucinações visuais, a distorção da imagem corporal, as reações psicóticas, a formação, a fasciculação muscular e contração (ocasionalmente parecidas com mioclonia) e perda considerável de peso também são descritos durante a retirada de benzodiazepinas e são incomuns em estados de ansiedade. Smith e Wesson (1983) e Ashton (1984) chamaram a atenção para a característica flutuação dos sintomas, que pode diminuir e diminuir sem provocação psicológica óbvia. Smith e Wesson (1983) sugerem que esta sintomatologia ondulante é um marcador importante para distinguir a síndrome de abstinência de benzodiazepina de baixa dose do ressurgimento de sintomas. No entanto, uma vez que os sintomas podem flutuar ao longo do dia ou durante períodos de dias ou semanas, a gravação precisa é difícil. Uma vez que nenhum sintoma particular é exclusivo da retirada de benzodiazepina, como se pode definir a síndrome Tyrer et al. (1981, 1983) tentaram vários métodos em estudos controlados com placebo: a aparência de dois ou mais novos sintomas durante o período de espera. Os novos sintomas em um estudo incluíram distúrbios perceptivos, hipersensibilidade sensorial e medo de morte iminente (1981) e em outro estudo (1983), sintomas psicóticos, depressão e disforia, espasmos musculares e sensações anormais de movimento. A escolha de dois novos sintomas como o número mínimo necessário para se qualificar como retirada é claramente arbitrária. Um aumento nos sintomas auto-avaliados (Escala de classificação psiquiátrica abrangente) para mais de 50 dos níveis basais, seguido de um retorno a valores mais baixos. A resolução de sintomas é claramente uma característica importante na diferenciação entre os sintomas devido a retirada e ressurgimento de sintomas, emergência ou sobreinterpretação. Como Smith e Wesson (1983, p.88) ressaltam: os sintomas de retirada diminuem com abstinência contínua, enquanto os sintomas de outra etiologia persistem. No entanto, uma medida da resolução de sintomas não é aplicável aos pacientes que abandonam os estudos de abstinência, talvez por causa de sintomas de abstinência verdadeiros intoleráveis. Vale ressaltar que 45 pacientes caíram de um estudo (Tyrer et al., 1981). Uma combinação de métodos (1) e (2) para que uma reação de retirada seja definida como a aparência de novos sintomas que foram resolvidos antes do final do estudo (20 e 14 semanas após o término da retirada Tyrer et al., 1983). Mais recentemente, Tyrer, Murphy, Riley (1989) produziram um questionário de sintomas que são relativamente específicos para a retirada de benzodiazepina, na medida em que ocorrem principalmente durante os períodos de retirada do fármaco e retorno para os níveis basais após a retirada. Os sintomas de drenagem de Pseudow foram definidos como sintomas que ocorrem quando os pacientes pensavam que estavam reduzindo, mas seu consumo de drogas e as concentrações sanguíneas de benzodiazepinas não mudaram. Tais definições, derivadas de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, foram extremamente úteis no reconhecimento da dependência de benzodiazepinas, especialmente dependência de baixa dose. No entanto, eles são necessariamente arbitrários e só podem ser aproximados, uma vez que a aparência ou a gravidade de qualquer sintoma ou conjunto de sintomas específicos podem realmente representar uma combinação variável de retirada verdadeira, pseudowithdrawal e ressurgimento de ansiedade, e os mesmos pacientes susceptíveis de As reações de retirada de pseudópolis também são susceptíveis de serem mais vulneráveis ​​aos verdadeiros efeitos de retirada. Além disso, as definições baseadas em diferenças de sintomas de pré-retirada não levam em conta a possibilidade de que, devido ao desenvolvimento de tolerância, os sintomas de abstinência já estejam presentes enquanto os pacientes ainda estão tomando benzodiazepinas. Tal situação é mais claramente vista com benzodiazepinas de ação relativamente curta. Por exemplo, os pacientes que tomam triazolam como hipnóticos geralmente desenvolvem ansiedade diurna (Oswald, 1989) e até mesmo alucinações ou reações psicóticas. Estes são quase certamente efeitos de abstinência, uma vez que são imediatamente aliviados ao tomar a droga, mas eventualmente desaparecem após a parada do medicamento (Ashton, 1987). Da mesma forma, com lorazepam e alprazolam (Hermann, Brotman, Rosenbaum, 1987), os pacientes geralmente desenvolvem aumento da ansiedade e do pânico, além do desejo entre as doses (Ashton, 1984). Parecem submeter-se a uma mini-retirada entre cada dose, que é temporariamente aliviada pelo próximo comprimido, mas desaparece após a cessação total. Uma condição analgésica é vista com álcool: os alcoólatros geralmente se queixam de tremor e insônia, sintomas que são temporariamente aliviados pelo álcool, mas que só desaparecem após um período de abstinência. Mesmo com os benzodiazepínicos de ação prolongada, como diazepam, geralmente existe uma história nos usuários de longo prazo de uma crescente ansiedade, com o desenvolvimento ao longo dos anos de novos sintomas como a agorafobia, muitas vezes com distorções perceptivas e despersonalização, apesar do uso contínuo desses Supostamente drogas ansiolíticas. Estes sintomas têm sido temporariamente atenuados por um aumento moderado da dosagem ou a adição de outra benzodiazepina, mas eventualmente ressurgem durante o uso crônico e desaparecem após a parada da benzodiazepina (Ashton, 1984. 1987). Os mecanismos de tolerância e sintomas de abstinência são discutidos abaixo, mas a tolerância é difícil de demonstrar na prática clínica. Devido a esses muitos fatores imensuráveis, é duvidoso que os limites de uma verdadeira síndrome de abstinência de benzodiazepina possam ser claramente demarcados. A incidência geral da síndrome de abstinência de benzodiazepina é desconhecida. Tal como acontece com os fumantes de cigarros (Ashton Stepney, 1982), pode haver uma população grande e descontrolada que abandone o uso regular de benzodiazepinas após meses ou anos sem sequer obter atendimento médico. Tyrer (1990) observa que é surpreendente quantos pacientes na prática comum não têm dificuldades em reduzir seus benzodiazepínicos e a incidência de uma síndrome de abstinência de benzodiazepina na prática geral parece ter cerca de 30 (Tyrer et al., 1981, 1983 Tyrer, 1989 Tyrer, Murphy, Riley, na imprensa Tyrer, 1990). Por outro lado, em pacientes selecionados encaminhados para tratamento especializado, a incidência pode ser de 100 (Ashton, 1987 Lader Olajide, 1987 Petursson Lader, 1981a). Também vale a pena notar que as síndromes de abstinência sob a forma de insônia rebote (Kales, Scharf, Kales, 1978) ou sintomas mais gerais podem ocorrer em indivíduos experimentais e em pacientes não saudáveis ​​prescritos benzodiazepínicos para lesões esportivas (Lader, 1988). Além disso, uma síndrome de abstinência de benzodiazepina foi descrita em neonatos cujas mães tomaram doses terapêuticas de benzodiazepinas durante a gravidez (Rementeria Bhatt, 1977). Não surpreendentemente, a incidência observada de reações de abstinência de benzodiazepinas depende não apenas da seleção do paciente, mas também dos critérios utilizados para a medição. No estudo de Tyrer et al. (1983), quando as definições de retirada (1) e (2) (ver acima) foram usadas isoladamente, a incidência de reações de retirada de pseudow foi de cerca de 20. Com a definição combinada (3) (ver acima), a incidência de sintomas de abstinência verdadeiros foi 44 e não houve reações de retirada de pseudow. Esta incidência, é claro, apenas se aplica aos que concordam em participar do estudo e conseguem terminá-lo. Não pode ser responsável por abandono na retirada ou por indivíduos que se recusam a se retirar (45,5 dos pacientes elegíveis no estudo de Tyrer et al., 1981). Assim, a incidência de retirada de benzodiazepina, como seu diagnóstico, se torna em grande parte uma questão de definição. A identificação da síndrome de abstinência de benzodiazepina é bastante difícil, sua duração é ainda mais difícil de delinear. A maioria das estimativas sugere uma duração de aproximadamente 5-28 dias, com um pico de gravidade cerca de 2 semanas após a retirada, após o que a maioria dos sintomas retorna aos níveis de pré-retirada (Busto et al., 1986 Murphy et al. 1984 Owen Tyrer, 1983 Petursson Lader, 1981a , 1981b Tyrer et al., 1981, 1983). Em grande medida, a duração aparente depende de quanto tempo os pacientes são acompanhados e vários autores chamaram a atenção para a natureza prolongada dos sintomas pós-retirada em alguns casos. Por exemplo, Smith e Wesson (1983) observaram que os sintomas após a retirada de baixa dose de benzodiazepina normalmente levam 6 a 12 meses para diminuir completamente. Sintomas prolongados incluíram ansiedade, insônia, parestesia, sensação alterada, espasmos musculares e psicose. Ashton (1984. 1987) relatou um curso de tempo prolongado semelhante. Tyrer (1990) refere-se a uma síndrome pós-abstinência nos 6 meses após a retirada. Hallstroumlm e Lader (1981) descobriram que a Classificação de Ansiedade de Hamilton ainda aumentava acima dos níveis basais em vários meses depois, quando pacientes com retirada bem sucedida haviam retomado sua vida normal (Hallstroumlm Lader, 1981 p. 237). Olajide e Lader (1984) sugeriram que a depressão pode ser parte integrante da síndrome de abstinência de benzodiazepina e pode durar vários meses após a retirada em indivíduos suscetíveis, esse fenômeno também foi observado por Ashton (1987). Busto, Fornazzari e Naranjo (1988) descreveram dois casos em que o zumbido severo apareceu pela primeira vez durante a retirada de benzodiazepinas e persistiu por 6 e 12 meses após a interrupção, antes de finalmente diminuir ou desaparecer. Em um desses casos, o zumbido foi imediatamente aliviado pelo diazepam em um ensaio duplo-cego controlado por placebo realizado durante 1 semana, 6 meses após a retirada após mais 6 meses de abstinência, o zumbido tornou-se tolerável. Em um estudo recente de 68 pacientes que foram retirados de benzodiazepinas durante um período de 6 semanas e seguidos por mais 4 semanas, Tyrer et al. (1989), usando uma escala de auto-relato, encontrou uma grande variação no tempo em que os sintomas individuais atingiram o pico. Os escores médios de alguns sintomas (depressão, tonturas, parestesias, sensação de irrealidade) atingiram o início, enquanto os escores médios para outros (náuseas, comprometimento da memória, fraqueza, sensibilidade ao toque e comprometimento motor) foram máximos 8 semanas após o início da retirada. Embora os escores dos pacientes individuais não tenham sido relatados e 30 tenham se retirado do estudo, esses achados sugerem que os sintomas podem persistir além dos 5-28 dias geralmente considerados como a duração da síndrome de abstinência. Ashton, Rawlins e Tyrer (1990) usaram a escala de classificação mostrada na Figura 1 para registrar os sintomas de pacientes submetidos à retirada de diazepam em condições controladas com placebo duplo-cego. A retirada ocorreu ao longo de 4 semanas e os pacientes foram seguidos durante 8 semanas após o término da retirada. Metade dos pacientes recebeu placebo e a outra retirada de metade. A análise do tempo-curso dos sintomas selecionados nos 11 dos 12 pacientes no grupo placebo que concluiu com sucesso a retirada é mostrada na Tabela 1. Oito semanas após o término da retirada, pontuação média para dor de cabeça, tonturas, depressão, zumbido, parestesias , E os sintomas do motor permaneceram superiores aos escores de pré-retirada, outros sintomas diminuíram, embora poucos tenham desaparecido. Essas descobertas mostram novamente que a duração dos sintomas após a retirada de benzodiazepina é muitas vezes uma questão de meses, em vez de semanas. Surgiram sintomas diferentes no Tyrer et al. (1989) e Ashton et al. (1990), que diferiram também no tamanho da amostra, na seleção do paciente e na taxa de abstinência. Até que ponto tais sintomas persistentes são verdadeiros sintomas de abstinência é desconhecida. Outro problema na avaliação da duração da síndrome de abstinência é a interpretação dos sintomas da linha de base (pré-retirada) e da ansiedade. Os pacientes que apresentam a retirada de benzodiazepina geralmente apresentam altos níveis de ansiedade e muitos sintomas psicológicos e somáticos. As Figuras 2 e 3 mostram Depressão de ansiedade hospitalar (ansiedade) (Zigmond Snaith, 1983) e pontuação de sintoma para 12 pacientes em benzodiazepínicos em comparação com as pontuações de 18 estudantes universitários saudáveis ​​que se aproximam de seus exames. Ambos os grupos tomaram comprimidos placebo e foram seguidos durante 20 semanas. O grupo benzodiazepínico retirou-se dos benzodiazepínicos entre as semanas 8 e 12. É claro que os pacientes apresentaram escores consideravelmente maiores do que os indivíduos normais em ambas as escalas, mesmo no início do estudo enquanto ainda estavam tomando benzodiazepinas. Certamente, nesses pacientes, os benzodiazepínicos não controlavam efetivamente a ansiedade e, como argumentamos acima, é possível que pelo menos alguns dos sintomas apresentadores fossem devidos a sintomas de abstinência, mesmo na presença do medicamento, como resultado do desenvolvimento da tolerância à droga . Espera-se que esses sintomas desapareçam após a retirada, mas podem ser lentos para resolver. Não houve evidência de resolução abaixo dos níveis basais 8 semanas após a retirada, mas, infelizmente (como na maioria dos estudos), a avaliação formal parou neste ponto. No entanto, o contato clínico continuado com a maioria desses pacientes mostrou que os sintomas de ansiedade diminuíram ao longo do tempo. Essa melhora lenta confirma as observações citadas acima (Ashton, 1984. 1987 Busto et al., 1988 Hallstroumlm Lader, 1981 Olajide e Lader, 1984 Smith Wesson, 1983) que os sintomas melhoram gradualmente durante muitos meses após a retirada e alguns pacientes são capazes de Retomar vidas normais após anos de incapacidade antes da retirada. Qual desses sintomas duradouros pode atribuir-se a verdadeiros efeitos de abstinência de drogas É possível identificar um momento em que a síndrome de abstinência de benzodiazepina termina e dizer com certeza que quaisquer sintomas residuais devem ser devidos a outros fatores. O problema é semelhante a esse De designar quais efeitos de um ataque de influenza ou mononucleose infecciosa podem ser atribuídos ao vírus específico. Esses efeitos incluem apenas os da toxemia viral. Eles incluem infecção bacteriana secundária conseqüente ao impacto do vírus Eles incluem o período de letargia pós-viral e depressão que, como os sintomas de abstinência de benzodiazepina, tende a se repetir de forma ondulada por vários Meses Mais uma vez, a síndrome de abstinência de benzodiazepina parece escorregar pelos dedos e uma é levada de volta a uma questão de definição. Provavelmente, uma definição clara de duração é impossível porque as perturbações induzidas pela droga da neurotransmissão central mesclam imperceptivelmente o fundo de padrões individuais, geneticamente determinados e aprendidos de atividade cerebral. Sintomas prolongados após a retirada de benzodiazepina Todos os problemas de definição discutidos acima são multiplicados em qualquer tentativa de descrever síndromes prolongadas de abstinência de benzodiazepina. No entanto, qualquer pessoa que observe pacientes por longos períodos após a retirada não pode deixar de ser atingida pela persistência de certos sintomas em alguns pacientes. Estes podem não ser verdadeiros sintomas de abstinência de benzodiazepina, embora possivelmente estejam relacionados ao uso de benzodiazepina e muitas vezes apresentam um problema clínico. Listados abaixo são exemplos de alguns sintomas prolongados que, a partir de observações pessoais e outros relatórios, parecem ser relativamente comuns após a retirada de benzodiazepina. Infelizmente, não há dados disponíveis sobre a incidência e a duração desses sintomas em pacientes comparáveis ​​não tratados com benzodiazepínicos, nem sua incidência relativa em pacientes submetidos à abstinência com benzodiazepina. Nem há fatores de previsão conhecidos para indicar quais pacientes podem ser especialmente vulneráveis. Ansiedade: Conforme discutido acima, a ansiedade pode persistir por muitos meses após a retirada de benzodiazepina, mas diminuir lentamente abaixo dos níveis de pré-retirada após 1-2 anos (Ashton, 1987). Um dos motivos da resolução lenta pode ser que os benzodiazepínicos inibam a aprendizagem de estratégias de enfrentamento do estresse. Tais efeitos foram demonstrados em animais e em homens (Gray, 1987). Consequentemente, há um longo período após a retirada de benzodiazepina quando os pacientes têm uma capacidade diminuída para lidar com situações estressantes (Ashton, 1989 Murphy Tyrer, 1988 Owen Tyrer, 1983). A recuperação pode exigir muitos meses de aprender novas estratégias de controle do estresse para substituir os anos de lidar com o estresse por meio de drogas exógenas. Por conseguinte, a ansiedade persistente após a retirada de benzodiazepina não implica necessariamente o ressurgimento de um estado de ansiedade existente antes do tratamento com benzodiazepina, que pode representar a descoberta de um tipo de deficiência de aprendizagem induzida pelo uso de benzodiazepínico a longo prazo. As pessoas que tomam benzodiazepínicos tendem a ter altas classificações para a ansiedade das traços (Ashton e Golding, 1989 Golding Cornish, 1987 Golding, Harper, Brent-Smith, 1983), o que pode conferir uma vulnerabilidade particular ao estresse da retirada. No entanto, mesmo sem tratamento formal, os sintomas prolongados de ansiedade, incluindo a agorafobia e o pânico, podem gradualmente se resolver após a retirada de benzodiazepina (Ashton, 1987), embora o processo possa ser acelerado por tratamentos comportamentais. Depressão: a depressão pode ser causada ou agravada pelo uso crônico de benzodiazepina (Lader Petursson, 1981), mas também parece ser uma característica da síndrome de abstinência (Olajide Lader, 1984). Pode ser grave o suficiente para se qualificar como transtorno depressivo maior (Ashton, 1987) e pode persistir por alguns meses. Olajide e Lader (1984) sugerem que os mecanismos para a depressão pós-retirada podem ser a depleção central da serotonina, mas não há provas diretas para isso. Clinicamente, a depressão não é diferente da doença depressiva em geral e responde aos antidepressivos. Não está claro se os sintomas depressivos prolongados são mais comuns em pacientes com antecedentes de depressão ou se repete nos anos subsequentes após a retirada. Tinnitus: o zumbido é um sintoma comum da retirada de benzodiazepina e pode resultar inicialmente da hipersensibilidade geral característica aos estímulos sensoriais. Geralmente resolve-se em algumas semanas, mas ocasionalmente se qualifica como um sintoma prolongado. Busto et al. (1988) descrevem dois casos em que o zumbido persistiu por 6 e 12 meses após a retirada e menciona um terceiro paciente que não conseguiu se retirar de benzodiazepínicos por causa de zumbido severo em cada tentativa. Outros casos de zumbido prolongado observados pessoalmente são descritos abaixo. Caso 1: Feminino, 54 anos. Duração do uso de benzodiazepinas: 8 anos. Retirada lentamente de oxazepam 45mg diariamente em 1986. O zumbido do lado direito percebido inicialmente durante as tentativas anteriores de retirada tornou-se grave após a retirada final e ainda está constantemente presente e grave 2 anos depois, permanecendo principalmente unilateral. Nenhuma anormalidade detectada no exame de raio-x do crânio, exame CAT, EEG ou ENT, além de suaves surdez bilaterais (simétricas) de alto tom. Não clinicamente ansioso ou deprimido, todos os outros sintomas de abstinência foram resolvidos rapidamente. Não tome medicação. Caso 2: Feminino, 62 anos. Duração do uso de benzodiazepínico: 18 anos. Retirado lentamente de diazepam 15mg diariamente em 1988. O zumbido bilateral primeiro notado durante tentativas anteriores de retirada, tornando-se grave após a retirada final e ainda presente, grave e contínuo 1 ano depois. Investigação otorrinolaringológica: a surdez moderada de alto tom bilateral usa aparelho auditivo. Sem ansiedade ou depressão clínica sem outros sintomas de abstinência sem medicação. Caso 3: Feminino, 58 anos. Duração do uso de benzodiazepínico: 20 anos. Retirou-se de diazepam 20 mg por dia durante 4 semanas em 1988. Desenvolveu reação psicótica aguda, que resolveu em uma semana. Primeiro notado zumbido esquerdo 1 mês após a retirada. Três meses depois reiniciou diazepam 20mg diariamente por causa do incandescente zumbido, mas experimentou apenas uma ligeira melhora. Segunda retirada ao longo de um ano 1988-9. O zumbido do lado esquerdo é severo durante a retirada e ainda persiste, embora se torne intermitente. Exame de ENT negativo, exceto pela leve surdez bilateral (simétrica) de alto tom. Medicação: mianserina 30 mg por dia, começou após o aparecimento de zumbido carbamazepina recentemente adicionado sem efeito sobre o zumbido. Caso 4: Feminino, 70 anos. Duração do uso de benzodiazepinas: 20 anos. Primeiro zumbido notável, principalmente do lado direito, na retirada do flurazepam 30mg por dia em 1985. Tinnitus contínuo desde então, não aliviado por um curso de diazepam. Exame ENT normal. Drogas: inaladores não psicotrópicos para a asma. O zumbido é bastante comum na população em geral e a relação aparente com o uso de benzodiazepínicos pode ser acessória, mas esses casos levantam a suspeita de que os benzodiazepínicos podem ocasionalmente causar danos cerebrais permanentes ou apenas reversíveis lentamente. Esse tipo de dano pode não ser detectável no exame CAT de um estudo (Lader Petursson, 1984) sugeriu um grau leve de encolhimento cortical em usuários crônicos de benzodiazepinas, mas esse achado não foi confirmado em um estudo posterior (Perera, Powell, Jenner, 1987). Dois dos pacientes acima mencionados também reclamaram de dores de cabeça unilaterais. Paraesthesiae: Paraesthesiae, sob a forma de formigamento, pinos e agulhas ou entorpecimento das extremidades ou região circumoral, é outro sintoma comum de retirada de benzodiazepina. O sintoma também ocorre na ansiedade e possivelmente resulta da hiperventilação. Os benzodiazepinas diminuem a sensibilidade do centro respiratório ao dióxido de carbono (Gilmartin, Corris, Stone, Veale, Gibson, 1988) e é possível que o centro respiratório se torne hipersensível durante a retirada, provocando hiperventilação. A resolução de parestesias geralmente ocorre dentro de algumas semanas após a retirada. Ocasionalmente, no entanto, os pacientes se queixam de entorpecimento ou de uma sensação de queimação que afeta os dedos, pés e pernas que podem ser prolongados por meses ou anos. Os sintomas sugerem uma neuropatia sensorial periférica e pode haver comprometimento sensorial demonstrável ao toque leve. Dois pacientes resumidos abaixo tipificam vários casos semelhantes observados pessoalmente em uma clínica de retirada de benzodiazepina. Caso 1: Feminino, 56 anos. Duração do uso de benzodiazepínico: 15 anos. Dificuldade de queima contínua contínua de pés observada pela primeira vez em 1984, durante a redução lenta de lorazepam de 7,5 mg a 1,5 mg por dia. Mudou para diazepam e retirou-se lentamente ao longo de 1 ano 1987-8. Os pés ardentes persistiram por mais um ano, diminuindo gradualmente de intensidade e agora quase desapareceram. Sem sinais anormais bons pulsos periféricos. Medicação promethazine 50mg nocte desde 1988. Caso 2: Feminino, com 67 anos. Duração do uso de benzodiazepinas: 12 anos. Notou a dor de queima grave em pés e pernas em 1981 durante a redução de 15 mg a 5 mg por dia de medazepam. Pain persisted during diazepam substitution and slow withdrawal in 1985. 1986: still severe burning pain in legs not relieved by chlordiazepoxide. 1989: pain still present. Neurological examination, nerve conduction studies, serum foliate and B 12 levels normal peripheral pulses present and normal. Formication is also common during benzodiazepine withdrawal, and many patients temporarily complain of a feeling of insects crawling on the skin or of lice or nits in the hair. Occasionally, more bizarre sensations are reported, such as a feeling of slime or water running over the body, a sense of inner vibration, or a feeling of trembling inside, and these symptoms may be protracted. Such symptoms may be variants of the burning sensations described above or may possibly be psychotic, but have a temporal relationship to benzodiazepine withdrawal. Motor Symptoms: Increased muscle tension, hyperreflexia, tremor, fasciculation, and muscle jerking are common features of benzodiazepine withdrawal but usually resolve within weeks. Occasionally muscle jerking persists for a year or more after withdrawal, and the clinical picture may suggest myoclonus, tics, or exaggerated startle reactions. Shoulder girdle and limb muscles are usually affected, but blepharospasm can occur. Some patients complain of violent jerking of the whole body at the onset of sleep, which may occur 20 or more times a night. Restless legs syndrome may also be protracted. Some of these symptoms may result from increased peripheral sympathetic tone since they are often improved by propranolol. Others may be centrally generated and at least partially respond to carbamazepine. Blepharospasm can be controlled by local injection of botulinum toxin at 3 monthly intervals. Protracted motor symptoms such as these raise the possibility that benzodiazepines are capable of causing long-term hyperexcitability of motoneurons or central motor pathways. Gastrointestinal Symptoms: Gastrointestinal symptoms are extremely common during chronic benzodiazepine use and in withdrawal. Many chronic benzodiazepine users have been investigated by gastroenterologists and found to have irritable bowel syndrome (Ashton, 1987 ). Gastrointestinal symptoms may be aggravated by hyperventilation (Lum, 1987) and may disappear completely after benzodiazepine withdrawal, even in patients who have had irritable bowel syndrome for years. Nevertheless, there remains a sizeable core of patients who complain of food intolerance and gaseous abdominal distension which first appears during withdrawal and is protracted for many months. Tests for specific food allergies almost always prove negative, and the condition is unresponsive to conventional treatment. Patients often turn to alternative or fringe medicine, undergo various forms of diet, and become convinced that they have intestinal candidiasis or damage to the immune system. None of these claims have scientific support, although Lum (1987) reports that hyperventilation provokes histamine release and that the incidence of food intolerance and pseudo-allergic reactions is high in chronic hyperventilators. The effect of benzodiazepine withdrawal on gastrointestinal function and on coriocosteroid and immune responses (known to be affected by stress) perhaps merits further attention. Brain Mechanisms of Benzodiazepine Withdrawal Symptoms The primary effect of benzodiazepines is enhancement of gamma-aminobutyric acid (GABA) activity on postsynaptic GABA-A receptors in the brain. The effect results from an interaction with specific benzodiazepine binding sites on the GABA-receptor complex (Moumlhler Okada, 1977 Squires Braestrup, 1977), which increases the affinity of the receptors for GABA (Costa, 1981). GABA neurons consist of small interneurons forming local circuits which exert a powerful influence on the excitability of other neurons passing through their spatial domain (Bloom, 1985). Such local GABA circuits are widely distributed throughout the brain, including the reticular formation, limbic system structures, cerebral and cerebellar cortex (Young Kuhar, 1980). GABA is a universal inhibitor of nervous activity and also inhibits the release of excitatory neurotransmitters (Benton Rick, 1976). Thus the actions of benzodiazepines include not only enhancement of GABA activity at many brain sites but also decreased release of acetylcholine, noradrenaline, dopamine and serotonin (Faefely, Pieri, Pole, Schaffer, 1981). The clinical effects of benzodiazepines probably result from a combination of these primary and secondary effects at critical sites. For example, the anxiolytic effects may be due to decreased serotonergic and noradrenergic activity in septo-hippocampal pathways (Gray, 1981). Thus benzodiazepine actions are by no means confined to a particular neurotransmitter or brain pathway. Any chronically used drug gradually engenders a series of homeostatic responses which tend to restore normal function despite the presence of the drug. With chronic benzodiazepine use, compensatory changes occur in GABA receptors. Such changes consist of decreased sensitivity of these receptors to GABA, probably as a result of alterations in affinity state and decreased density (Cowan Nutt, 1982 Nutt, 1986). In addition, there are changes in the secondary systems controlled by GABA, so that the output of excitatory neurotransmitters tends to be restored, andor the sensitivity of their receptors increases. The whole complex of primary and secondary changes eventually results in benzodiazepine tolerance. This pharmacodynamic tolerance develops unevenly to different benzodiazepine effects. For example, tolerance appears more rapidly to hypnotic and anticonvulsant than to anxiolytic effects (Sepinwall Cook, 1979). Tolerance to different effects may also vary between individuals, possibly due to variations in intrinsic GABA activity in different parts of the brain, which are in turn reflected in personality characteristics and susceptibility to stress. Tolerance is never complete and probably never reaches a perfect equilibrium in all brain systems, which may be one reason for the high morbidity amongst chronic benzodiazepine users (Ashton, 1987 ). Acute tolerance, especially to hypnotic effects, can be manifested rapidly, but chronic tolerance develops over a time-course of several weeks. Once established, chronic tolerance can last for months or even years after cessation of some central nervous system depressants such as alcohol (Cicero, 1979) and probably also benzodiazepines. The development of pharmacodynamic tolerance sets the scene for the withdrawal syndrome. Cessation of the drug exposes all the adaptations which have accrued to counteract its presence, releasing a rebound of unopposed activity involving many neurotransmitters and their receptors and many brain systems. Clinically this state is manifested as the withdrawal syndrome, consisting of effects that are largely the opposite of those originally induced by the drug. The distribution, duration, and severity of symptoms depend on the particular systems that have undergone adaptive modulations and the degree of the adaptive changes induced, as well as on the rate of drug withdrawal. Some authors distinguish between rebound and withdrawal effects, but the mechanism is the same for both (Lader, 1988) Acute withdrawal effects are reversed by an appropriate dose of the drug, which restores the status quo . As the homeostatic changes slowly reverse, withdrawal symptoms decline. The process of reversal, like that of tolerance acquisition, does not necessarily proceed evenly in all systems. The variable time of emergence and duration of individual symptoms during benzodiazepine withdrawal noted by Tyrer (1989) and Ashton et al . (1990) (Table 1) may reflect this uneven course. The perturbations of brain function induced by benzodiazepines are exceedingly complex, and it is not surprising that withdrawal symptoms are many and variable. Different symptoms may reflect disturbance of the balance between different neurotransmitter systems as suggested by Ashton (1984) and are likely to show large interindividual differences depending on personal characteristics and susceptibilities. As discussed above, it is difficult to set a definite time limit on the reversal of tolerance and, therefore, the end of the withdrawal syndrome. In general, tolerance declines over a matter of weeks, but in some cases it may endure for a year or more (Cicero, 1979). Delayed or slow reversal of tolerance may account for some protracted withdrawal symptoms. However, some changes induced by benzodiazepines may be permanent or only very slowly reversible. Since benzodiazepines apparently inhibit learning, especially for coping with stress strategies (Gray, 1987), cessation after many years of use may expose a learning deficit, especially in the ability to cope with stress. This may persist as protracted anxiety, and may possibly be related to protracted depression. Anxiety symptoms are likely to endure until new learning has induced the appropriate synaptic changes, which probably involve modification of endogenous GABA activity. Finally, there remains the question of whether benzodiazepines can cause structural neurological damage. Like alcohol, benzodiazepines are lipid soluble, are highly concentrated in the brain, and impair cerebral cortical, cerebellar, and limbic system function. It is possible that use over many years could cause physical changes such as cortical shrinkage, which may be only partially reversible. Such changes have been demonstrated by CAT-scan studies in young alcoholics (Lee, Moumlller, Hardt, Haubek, Jenson, 1979 staff, British Medical Journal, 1981) although not conclusively in chronic benzodiazepine users (Lader Petursson, 1984 Perera, Powell, Jenner, 1987). However, such techniques may not be sensitive enough to detect subtle changes. Nor are standard tests of intellectual function sensitive enough to detect minor degrees of cognitive impairment that may persist after withdrawal in some long-term users. It remains possible that some protracted benzodiazepine withdrawal symptoms (including tinnitus and other neurological and psychological symptoms) could result from physicochemical neuronal damage. These symptoms would not be fully relieved by restarting benzodiazepines. There are still many puzzling features of benzodiazepine withdrawal, and the benzodiazepine story remains unfinished (Ashton, 1984 ). Ashton, H. (1989). Risks of dependence on benzodiazepine drugs. 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Symptom rating shown in Figure 1. Circles represent placebo group triangles represent students. TABLE 1. Scores for selected symptoms before, during, and after diazepam withdrawal ( n 11 mean total scores on withdrawal symptoms scale shown in Figure 1 . Score at start of 4-week withdrawal period